A Marseille, Delacroix loue pour sa résidence l'hôtel Bourlat de la Force , rue Armény, appartenant alors au négociant protestant Dominique Audibert. Pour les bureaux, il loue deux maisons, de l'autre côté de la rue. Jusqu'en 1803, il met en place l'administration préfectorale et fait aménager le cours Bonaparte (aujourd'hui Cours Puget).

Son successeur, le conseiller d'Etat Antoine-Clair Thibaudeau, entreprend de procurer à la préfecture un établissement définitif, aux frais de la ville de Marseille, qui en accepte la charge. Le souhait de Thibaudeau était de disposer de la place Saint-Ferréol (aujourd'hui place Félix Baret) pour construire un édifice nouveau, mais une autre solution est finalement retenue.

En avril 1805, la ville de Marseille achète l'hôtel Roux de Corse (aujourd'hui lycée Montgrand), pour la résidence du préfet, ainsi que plusieurs maisons attenantes, notamment les deux maisons servant déjà de bureaux de la préfecture, qui ne changent pas d'affectation. A la fin de 1806, Thibaudeau commence à rassembler dans l'une des maisons nouvellement acquises les archives de l'ancienne Provence, éparses à Aix et dans tout le département, formant ainsi le noyau des archives départementales. Les travaux d'aménagement de l'hôtel Roux de Corse se poursuivent pendant plusieurs années, et Thibaudeau ne prend possession de sa nouvelle résidence que le 1er novembre 1811. Malgré des qualités reconnues, l'administration de Thibaudeau est rendue difficile par le contexte des guerres napoléoniennes, et prend fin en 1814.

Après la chute de Napoléon, la préfecture est tenue, de 1815 à 1829, par le comte de Villeneuve-Bargemon : son mandat de quatorze ans - le plus long qui ait été accompli dans le département se termine à son décès. Durant l'hiver de 1826-1827, il accueille à la préfecture la girafe offerte à Charles X par le vice-roi d'Egypte. Son nom est resté attaché à la remarquable Statistique du département des Bouches-du-Rhône, publiée en quatre volumes, de 1821 à 1829.

Ses successeurs relaient l'action gouvernementale au gré des régimes successifs : monarchie de Juillet, Seconde République, Second Empire, tout en accompagnant le développement économique du département et l'essor commercial de Marseille.

En 1860, l'énergique préfet Maupas décide la construction de la nouvelle préfecture que nous voyons aujourd'hui, qu'il a juste le temps d'inaugurer au début de 1867.

La défaite de 1870 et l'instauration de la République sont suivies d'une période d'instabilité. A la suite de celle de Paris, une "Commune" est proclamée à Marseille le 23 mars 1871. La préfecture est investie par les insurgés ; l'amiral et préfet Cosnier y est retenu prisonnier, le drapeau rouge est arboré. Du haut de la colline de la Garde, l'armée bombarde la préfecture, puis en reprend possession par la force le 4 avril, au prix d'un certain nombre de morts et de blessés.

La paix revenue, la Troisième République s'affermit. Parmi les préfets des Bouches-du-Rhône, on note les noms d'Eugène Poubelle, qui fut ensuite préfet de police à Paris, ou d'Abraham Schrameck, secrétaire général de 1897 à 1900, préfet de 1911 à 1918, pendant la plus grande partie de la Grande Guerre, plus tard ministre de l'Intérieur.

En 1934, la préfecture accueille les dépouilles du roi Alexandre de Yougoslavie et du ministre Louis Barthou, assassinés sur la Canebière. Le monument élevé au bord de la rue de Rome rappelle ce tragique épisode.

Sous le régime de Vichy, de 1940 à 1944, le préfet des Bouches-du-Rhône est en même temps préfet régional, cependant qu'un préfet délégué est chargé de l'administration de la ville de Marseille. Ayant résisté aux Allemands en refusant de désigner des otages, le préfet Rivalland est démis au début de 1943. Le 19 août 1944, après le débarquement des Alliés dans le Var, le comité de libération prend possession de la préfecture, qui subit pendant plusieurs jours les bombardements allemands, tandis que les combats se poursuivent dans Marseille, et que Raymond Aubrac vient y exercer les fonctions de commissaire régional de la République. C'est du balcon de la préfecture que le général de Gaulle s'adresse à la foule, dans Marseille libérée, le 15 septembre suivant.

Les années suivantes, les préfets des Bouches-du-Rhône prennent une part essentielle à la reconstruction nationale dans le département et dans la région, ayant à partir de 1951 la qualité d'IGAME (inspecteur général de l'administration en mission extraordinaire). Depuis 1963, le préfet des Bouches-du-Rhône est en même temps préfet de la région de Provence-Alpes-Côte d'Azur.